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Em 1772 foi nomeado para a cátedra de História Natural e Química da Universidade de Coimbra, onde fundou o Jardim Botânico, tendo anteriormente criado o Jardim Botânico do Palácio do Monteiro-Mor.
Em 1778 publicou em Coimbra Dicionário dos termos técnicos de história natural extraídos das obras de Lineu (com quem se correspondia), assim como uma Florae lusitanicae et brasiliensis specimen. Sempre sob a autoridade de Lineu, também publicou no ano seguinte o Viridarium Grisley lusitanicum, Linnaeanis (Lisboa).
Além destas, é autor de um grande número de memórias sobre temas científicos e económicos.
Viveu dias tensos e complicados à época das invasões napoleônicas que culminariam com a saída da Família Real Portuguesa para o Brasil em 1808, Vandelli no entanto, permanecerá em Portugal, embora as contribuições de pensamento e trabalho venha a se refletir nas terras da América e em particular, no Brasil.
O projeto do Jardim Botânico do Rio de Janeiro é creditado a ele, assim como muitas das práticas e investimentos científicos trazidos pela corte então instalada na cidade que jamais conheceria, como o próprio país, apesar da intensa relação através de suas pesquisas e reflexões particularmente como naturalista. Embora seja natural da Itália, é um personagem relevante a história das ciências de Portugal e Brasil.
Em julho de 2008 na inauguração do Museu do Meio Ambiante no Jardim Botânico do Rio de Janeiro que então comemorava seus 200 anos, foi lançado a exposição "O gabinete de curiosidades de Domenico Vandelli" e a série de obras "O gabinete de curiosidades" pela Dantes editora.
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